Kirurgisk behandlingsstrategi ved avansert ovarialkreft – primær- versus intervallkirurgi

Selv om kirurgi fortsatt regnes som hjørnesteinen i behandlingen av eggstokkreft, har bruken av neoadjuvant kjemoterapi i primærsituasjonen økt de siste årene. Det gynekologisk-onkologiske miljøet har derfor ventet med interesse på resultater fra den randomiserte fase III-studien TRUST (ENGOT-ov33/AGO-OVAR OP7) (1, 2), som undersøker effekten av primær kirurgi sammenlignet med en neoadjuvant tilnærming – utført ved sentre med dokumentert høy kirurgisk ekspertise. Studien ble presentert som «oral abstracts» ved årets ASCO-møte i Chicago, og resultatene ble kort tid etter gjenstand for inngående diskusjon under møtet for Global Academy of Womens Cancer i München. Resultatene gir oss bedre innsikt i hvordan kirurgisk tilnærming påvirker totalover­levelsen, og understreker samtidig at både den kirurgiske kvaliteten og grundig pasientseleksjon er avgjørende for behandlingsutfallet.

Bakgrunn

Eggstokkreft

Eggstokkreft er den nest vanligste formen for underlivskreft i Norge, med rundt 500 nye tilfeller årlig (3). Sykdommen diagnostiseres ofte sent, noe som bidrar til at kun rundt halvparten av pasientene blir kurert. Standard primærbehandling er kirurgi kombinert med kjemoterapi (platinaforbindelser og taxaner), eventuelt supplert med vedlikeholdsbehandling med bevacizumab og/eller såkalte PARP-hemmere hos utvalgte pasienter (4).

Til tross for sentralisering av kirurgisk behandling til fem regionale sentre og økt bruk av målrettet behandling, har overlevelsesraten i Norge kun økt moderat de siste ti årene. Prognosen har vist seg å være best hos pasienter som oppnår komplett cytoreduksjon ved primæroperasjon. Det siste tiåret har få terapeutiske gjennombrudd kommet til, med unntak av PARP-hemmere og mirvetuximab soravtansine-gynx, et antistoff-legemiddelkonjugat rettet mot folatreseptor a. Immunterapi har vist seg å ha begrenset effekt. Optimal primærbehandling er avgjørende for langtidsutfall, og det er fortsatt et betydelig behov for nye behandlingsstrategier som kan bedre overlevelsen for pasienter med eggstokkreft.

Kirurgisk behandling av eggstokkreft

Kirurgi utgjør det viktigste fundamentet i behandlingen av pasienter med epitelial eggstokkreft. Primærkirurgi har vært og er standard tilnærming, forutsatt at pasienten har god allmenntilstand og sykdommen vurderes som resektabel. Målet er komplett reseksjon – fjerning av alt synlig tumorvev – da gjenværende svulstmengde er en av de viktigste prognostiske faktorene (4).

Den aggressive kirurgiske tilnærmingen som anvendes ved metastatisk ovarialkreft er unik; ingen annen kreftform har dokumentert tilsvarende overlevelsesgevinst ved disseminert sykdom. Resultatet påvirkes av tumorlokalisasjon og -utbredelse, pasientens helsetilstand, samt biologiske egenskaper ved svulsten. Grad av tumorreduksjon er én av få faktorer kirurgen selv har direkte kontroll over. Dette understreker behovet for høy kirurgisk kompetanse – pasientene bør behandles ved sentre med tilstrekkelig volum, tverrfaglig erfaring og strukturert opplæring.

På bakgrunn av så langt eksisterende data har det internasjonalt vært enighet om at primær kirurgi skal foretrekkes hos egnede pasienter dersom det er mulig å oppnå komplett reseksjon. ­Neoadjuvant kjemoterapi (NACT) etterfulgt av intervallkirurgi (IDS) er først et akseptabelt alternativ for pasienter som ikke oppfyller disse kriteriene. Samtidig har NACT/IDS fått økende utbredelse, særlig for pasienter med komorbiditet eller utbredt sykdom hvor primærkirurgi med fjerning av alle synlige tumor­lesjoner ikke anses som gjennomførbart. Målsettingen ved NACT er å gjøre en ikke-operabel kreftsykdom operabel, noe som man ser både gjennom reduksjon av tumorvolum og bedring av pasientens helsetilstand. I 2024 gjennomgikk 38 % av pasientene med avansert ovarialcancer i Norge primær cytoreduktiv kirurgi (PCS), mens 22 % fikk neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av intervalldebulking (NACT/IDS). De resterende 40 % mottok ingen kirurgisk behandling. Omtrent 25% fikk kun cellegiftbehandling mens rundt 15% verken mottok cellegift eller gjennomgikk kirurgi. Ser vi bare på andelen av pasientene som ble operert, hadde 37 % fått neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi. Det vitenskapelige grunnlaget for anvendelse av NACT/IDS stammer fra flere randomiserte studier, inkludert EORTC 55971 (5), CHORUS (6), JCOG0602 (7) og SCORPION (8), som alle har vist at denne tilnærmingen ikke gir dårligere overlevelse enn primærkirurgi. Samtidig viste flere av studiene at andelen radikale reseksjoner blant pasienter som ble primæroperert var lav. Disse studiene har i ettertid blitt kritisert for mangelfull pasientseleksjon og begrenset kirurgisk ekspertise ved de deltagende sentrene. Erfaringene herfra, særlig sistnevnte forhold, har vært sentrale for utformingen av den nå foreliggende TRUST-studien. 

Presentasjon av TRUST-studien

Optimal timing av kirurgi hos pasienter med stadium IIIB–IVB eggstokkreft har lenge vært et omdiskutert tema. Det vitenskapelige grunnlaget for våre anbefalinger har, som tidligere nevnt, flere metodologiske svakheter, særlig knyttet til pasientseleksjon og kirurgisk kvalitet. For å møte disse utfordringene ble TRUST-­studien (Trial of Radical Upfront Surgical Therapy in Advanced Ovarian Cancer, ENGOT-ov33/AGO-OVAR OP7) etablert. Studien ville sammenligne primær cytoreduktiv kirurgi (PCS) etterfulgt av kjemoterapi med et behandlingsforløp som innledes med NACT, etterfulgt av ICS og postoperativ kjemoterapi. Alle inngrep skulle utføres ved sentre med dokumentert høy kirurgisk ekspertise.

TRUST-studien er en internasjonal, randomisert fase III-studie som inkluderte 688 pasienter med nydiagnostisert, forventet resektabel stadium IIIB–IVB eggstokkreft og god Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-status (0–1). Pasientene ble inkludert i perioden august 2016 til juni 2019 og randomisert til enten PCS etterfulgt av seks kurer kjemoterapi (n=345), eller tre kurer NACT etterfulgt av ICS og deretter ytterligere tre kurer kjemoterapi (n=343). Vedlikeholdsbehandling med bevacizumab og/eller PARP-hemmere var tillatt i begge armer ved lik indikasjon.

Alle sentre ble kvalitetssikret før de ble aktivert som studiested. For å kunne delta måtte hvert senter dokumentere høy kirurgisk kompetanse og ha et årlig minimumsvolum på 36 primære cytoreduktive inngrep hos pasienter med avansert (FIGO III/IV) ovarialcancer. Gruppene var godt balanserte ved inklusjon: 59 % av pasientene hadde FIGO stadium IIIC, 34 % stadium IVB, og 91 % hadde høygradig serøs histologi.

Det ble utført omfattende kirurgi i begge behandlingsarmene. PCS-operasjonene varte i snitt 5,3 timer, sammenlignet med 4,5 timer i ICS-armen. Tarmkirurgi ble utført hos 68 % av pasientene i PCS-gruppen (20 % fikk stomi) og hos 38 % i ICS-gruppen (8,2 % fikk stomi). Komplett tumorreseksjon (R0) ble oppnådd hos henholdsvis 68 % i PCS-gruppen og 79 % i ICS-gruppen.

Bruken av kjemoterapi og vedlikeholdsbehandling var jevnt fordelt mellom gruppene. I PCS-gruppen fikk 93 % karboplatin, 90 % paclitaxel, 65 % bevacizumab og 25 % PARP-hemmer. I ICS-gruppen fikk 97 % karboplatin, 96 % paclitaxel, 59 % ­bevacizumab og 30 % PARP-hemmer.

Det primære endepunktet var totaloverlevelse (OS), mens ­progresjonsfri overlevelse (PFS) og kirurgiske komplikasjoner var sekundære endepunkter. Median PFS var signifikant lengre i PCS-gruppen (22,2 måneder) sammenlignet med ICS (19,7 ­måneder), HR 0,80 (p = 0,02). Median OS var 54,3 ­måneder i PCS-gruppen og 48,3 måneder i ICS-gruppen (HR 0,89; p = 0,24).

Pasienter som oppnådde komplett cytoreduksjon etter primæroperasjon hadde best utfall, med en median PFS på 27,9 måneder og OS på 67,0 måneder. Subgruppeanalyser viste at fordelen med PCS var tydeligst hos pasienter med FIGO stadium IIIB (n=468), hvor median PFS var 26,3 måneder for PCS mot 21,4 måneder for ICS. Tilsvarende var median OS 63,7 vs. 53,2 måneder.

De viktigste prognostiske faktorene for OS var lavere FIGO-stadium og oppnådd komplett reseksjon (R0). Postoperative komplikasjoner var akseptable, og 30-dagers postoperativ ­dødelighet var under 1 % i begge grupper. Det ble ikke funnet noen forskjell i livskvalitet mellom gruppene på noe tidspunkt i oppfølgingsperioden.

Diskusjon

TRUST-studien leverer etterlengtede data som kan bidra til å optimalisere behandlingsstrategi ved avansert eggstokkreft. Det er imidlertid fortsatt behov for å diskutere hvilke spørsmål studien faktisk besvarer, og hvilke som forblir ubesvarte.

Studien viser at pasienter med god allmenntilstand (ECOG 0–1), behandlet ved høyt spesialiserte sentre for ovarialcancerkirurgi generelt har bedre utfall enn det som tidligere er rapportert i randomiserte studier. Dette gjelder uavhengig av type kirurgisk tilnærming, men er spesielt tydelig hos pasientene som oppnådde komplett cytoreduksjon (R0). Resultatene styrker dermed forståelsen av at kirurgisk ekspertise og riktig seleksjon er helt avgjørende for pasientutfall. I denne konteksten viser TRUST en signifikant forbedring i PFS for primær kirurgi og en numerisk – men ikke signifikant – bedring i OS. Det er verdt å merke seg at 28-dagers mortalitet var under 1 % i begge armer, noe som vitner om svært god pasienthåndtering sammenliknet med tidligere studier som CHORUS, hvor tidlig mortalitet var opp til 6 %. Dette underbygger at kirurgisk behandling ved høyt spesialiserte sentre ikke bare gir høy reseksjonsrate, men også lavere komplikasjons- og mortalitetsrater.

Samtidig må resultatene tolkes i lys av konteksten studien ble gjennomført i. Studien ble påbegynt i 2016 og inkluderte ­pasienter frem til 2019 – altså før innføringen av PARP-hemmere i førstelinjebehandling ble standard (SOLO1-studien ble publisert mot slutten av 2018). I TRUST-studien mottok kun 25–30 % av pasientene PARP-hemmer, mens våre estimater tilsier at opptil 50 % av kohorten, basert på dagens godkjenningspraksis, ville hatt indikasjon for slik behandling. Studien gir således ikke svar på betydningen av kirurgisk strategi i kombinasjon med moderne vedlikeholdsbehandling. Fremtidige analyser, særlig fra studier som PAOLA-1 og real-world data og eventuelt subgruppeanalyser fra TRUST, vil kunne gi mer innsikt i dette. 

Det er også ukjent for oss i hvilken grad pasientene i TRUST-­studien senere gjennomgikk sekundær cytoreduktiv kirurgi ved tilbakefall, og hvilken betydning dette kan ha hatt for overlevelsen. Dette representerer en viktig kunnskapsmangel, ettersom sekundær kirurgi – slik vist i DESKTOP-III – kan ha stor prognostisk betydning for utvalgte pasienter (9).

Pasientpopulasjonen i TRUST-studien skiller seg også fra det vi ofte ser i klinisk praksis i Norge. Medianalder i studien var 63 år, mens den norske gjennomsnittspasienten med ovarialkreft i 2024 hadde en medianalder på 70 år. Mange av våre pasienter har komorbiditet og lavere funksjonsscore, og vil derfor ikke være aktuelle for primær omfattende kirurgi. Dette begrenser generaliser­barheten, men ­studien viser likevel at pasienter som oppfyller kriteriene for kirurgi har betydelig nytte av inngrepet. 

Overlevelseskurvene representerer en annen viktig problemstilling å vurdere. I tillegg til den allerede beskrevne effekten på over­levelse ved radikal kirurgi ser vi at pasientene i PCS-armen har en ­høyere mortalitet enn NACT-gruppen de første 6–7 månedene etter kirurgisk behandling. Etter dette krysser kurvene hverandre, og PCS-gruppen legger seg over NACT-gruppen. Dette understreker at primærkirurgi medfører et større initialt kirurgisk traume og stiller høye krav til seleksjon og optimal pasientforberedelse. En større andel av de primæropererte pasientene hadde behov for tarmreseksjoner, avlastende stomi og omfattende øvre abdominalkirurgi, selv om begge deler forekom relativt hyppig både ved intervallkirurgi og primær cytoreduktiv kirurgi.  

TRUST-studien gir flere klare budskap. For pasienter med resektabel sykdom, god allmenntilstand og tilgang til høyt spesialisert kirurgi bør primæroperasjon forbli vår førstelinje-behandlingsstrategi. Dette krever imidlertid struktur, erfaring og kvalitet i behandlingsapparatet. Avklaring av relevante seleksjonskriterier er også viktig, særlig med tanke på hvordan fremveksten av målrettede terapeutika kan påvirke vurderingene som ligger til grunn for behandlingsvalg fremover. TRUST-studien viser at komplett tumorreseksjon ved IDS også er forbundet med økt total­overlevelse, og det ser ut til at den kirurgiske kvaliteten og andelen av ­pasientene som oppnår komplett tumorreseksjon (R0) har en større innvirkning på overlevelsen enn selve tidspunktet for kirurgi. Disse funnene understreker behovet for at alle pasienter med eggstok­kreft behandles ved sentre med dokumentert kirurgisk ekspertise, og at kirurgien planlegges med mål om komplett tumorreseksjon.

Studieutformingen ble i 2019 presentert i Int J Gynecol Cancer (2). Dataene er foreløpig kun presentert i ASCO Publications som abstrakt (1).

Interessekonflikter 

Ingen for dette innlegget.

Referanser

1. Sven Mahner et al. TRUST: Trial of radical upfront surgical therapy in advanced ovarian cancer (ENGOT ov33/AGO‐OVAR OP7). J Clin Oncol 2025;43:LBA5500 
2. Reuss A, et al. TRUST: Trial of Radical Upfront Surgical Therapy in advanced ovarian cancer (ENGOT ov33/AGO-OVAR OP7). Int J Gynecol Cancer. 2019 Oct;29(8):1327–1331. 
3. Folkehelseinstituttet. Nasjonalt kvalitetsregister for gynekologisk kreft: Årsrapport 2024. Nettdokument. Oslo: 2025. Lest 06. august 2025. Tilgjengelig fra https://www.fhi.no/kreft/kvalitetsregistrene/gynkreft/arsrapporter/
4. Helsedirektoratet. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av gynekologisk kreft [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (siste faglige endring 05. mai 2025, lest 06. august 2025). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/gynekologisk-kreft--handlingsprogram
5. Vergote I. et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med. 2010 Sep 2;363(10):943–53.
6. Kehoe et al. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. The Lancet. 2015 Jul 18;386(9990):249–257
7. Onda T. et al. Comparison of treatment invasiveness between upfront debulking surgery versus interval debulking surgery following neoadjuvant chemotherapy for stage III/IV ovarian, tubal, and peritoneal cancers in a phase III randomised trial: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0602. Eur J Cancer. 2016 Sep;64:22–31
8. Fagotti et al. Randomized trial of primary debulking surgery versus neoadjuvant chemotherapy for advanced epithelial ovarian cancer (SCORPION-NCT01461850). Int J Gynecol Cancer. 2020;30(11):1657-1664.
9. Harter et al. Randomized Trial of Cytoreductive Surgery for Relapsed Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2021;385:2123-2131.