Nye behandlingsmuligheter for gynkreft pasienter

Målrettet kreftbehandling ved bruk av immunterapi og PARP-hemmere har de siste årene ­revolusjonert behandlingen av flere kreftformer, inkludert gynekologisk kreft. Det er blitt vist at noen pasienter med avansert kreft oppnår langvarig sykdomsfrihet og forlenget overlevelse (1-3). Dette begeistrer selvsagt både behandlere og pasienter. Samtidig er gynkreftbehandling ­allerede en avansert del av det brede faget vårt, spesielt for de av oss som ikke jobber med det daglig, og målrettet kreftbehandling er enda en ny ting å holde oversikt over.

Som LIS i gynekologi har jeg kjent på følelsen av usikkerhet når en pasient er meldt inn til avdelingen med mulige bivirkninger av immunterapi, og flere spørsmål raser gjennom hodet. Hvordan virker nå egentlig immunterapi? Hvilke pasienter får denne behandlingen? Hva er vi i grunnen redde for at kan skje? Og hvordan er det nå man behandler bivirkninger av immunterapi?

Det blir fristende å ringe en venn. Kanskje de på Avdeling for Blod og Kreftsykdommer kan hjelpe? Men dette er vårt fagfelt. Både immunterapi og PARP-hemmere er behandling vi selv forskriver, som vi selv må ha forståelse for og som vi selv må kunne behandle bivirkninger av. Denne artikkelen er ment å gi oss alle en grunnleggende forståelse av hvordan immunterapi virker, hvordan vi bør følge opp pasienter under denne behandlingen og hvordan man skal behandle eventuelle bivirkninger. 

Hvordan virker behandlingen?

Immunterapi

Immunterapi beskriver generelt behandlingsmetoder som utnytter kroppens eget immunforsvar i bekjempelsen av kreftsykdom. En av metodene som har kommet lengst i utviklingen, og som brukes innenfor gynkreft, er immunsjekkpunkt blokade.

Immunforsvaret består av ulike celletyper som identifiserer og eliminerer fremmede organismer eller unormale celler, inkludert kreftceller. T-cellene er en viktig aktør i denne prosessen da de kan oppdage kreftceller, og dersom de mottar et signal for å aktivere immunresponsen, kan de også drepe kreftcellen. Det er her immunsjekkpunkt-systemet kommer inn. 

Immunsjekkpunkt er overflateantigener på bl.a. T-cellene som normalt skal hindre at immunforsvaret vårt blir for aktivt og angriper kroppens egne celler. Måten dette skjer på er at overflateantigenene på T-cellen kjenner igjen overflateprotein (ligander) på kroppens egne celler, og T-cellen går dermed ikke videre med ødeleggelse av cellen. Imidlertid har det blitt vist at kreftceller i forskjellig grad kan utnytte disse mekanismene for å unnvike T-cellenes angrep, ved å oppregulere uttrykk av de samme overflateproteinene. 

Et av de viktigste sjekkpunkt-molekylene er PD-1 (programmed cell death protein 1), som finnes på overflaten av T-celler, og PD-L1 (programmed cell death protein ligand 1) på kreftceller. Når PD-1 binder seg til PD-L1, sendes et “stoppsignal” som hemmer T-cellens evne til å angripe kreftcellene. Immunsjekkpunktblokkade er en behandlingsstrategi der man bruker monoklonale antistoffer for å blokkere enten PD-1-reseptoren på T-cellene eller PD-L1 på kreftcellene. Ved å blokkere denne interaksjonen, fjernes «stoppsignalet» og man hindrer kreftcellen i å «gjemme seg» fra immuncellen. 

PARP-hemmere

En annen økende brukt behandling innenfor gynkreft er PARP-hemmere. PARP (Poly (ADP-ribose) polymerase) er en gruppe enzymer som spiller en kritisk rolle i cellenes evne til å reparere enkelttrådede DNA brudd. Hvis disse enzymene hemmes, vil ikke enkelttrådsbrudd i DNA kunne repareres, og man vil etter hvert få mer omfattende DNA skader, f.eks. dobbelttrådsbrudd. I friske celler vil en prosess kalt «homolog rekombinasjonsreperasjon» sørge for reparasjon av dobbelttrådsbrudd, men høygradig serøse kreftceller, som grunnet rask celledeling ofte viser et høyt nivå av DNA-skader, mangler ofte denne egenskapen. Ved behandling med PARP-hemmere vil dermed ikke kreftcellene ha mulighet til å reparere DNA-skader, og de dør. 

Hvilke pasienter er de nye behandlingsmulighetene ­aktuelle for?

Immunterapi

Innen gynekologisk kreft er det per i dag vist økt overlevelse ved bruk av immunsjekkpunkt-hemmere i pasienter med avansert cervix eller corpus cancer. For å finne ut hvilke pasienter som forventes å dra god nytte av behandlingen utføres en analyse av tumorvevet hvor man leter etter biomarkører for behandling, f.eks. hvor mange av cellene som uttrykker PD1-ligand (PD-L1), eller om man finner unormalt uttrykk av MMR (mismatch repair)-proteiner. 

Godkjente indikasjoner for bruk av immunsjekkpoint-hemmere i detalj er tilgjengelig i Helsedirektoratets nasjonale handlingsprogram (4,5). 

PARP-hemmere

PARP-hemmere brukes ved behandling av høygradig serøs eller endometrioid, avansert (st III-IV) tubo-ovarialkreft (6). I løpet av primærbehandlingen utføres molekylær diagnostikk på tumorvevet for å kartlegge om tumoren viser en defekt i evnen til «homolog rekombinasjonreparasjon», såkalt HRD test, og man vurderer eventuell behandling med PARP-hemmer ut fra dette. 

Hva er vi redde for at kan skje under behandling med nye kreftmedisiner? 

Immunterapi

Som tidligere beskrevet virker immunsjekkpunkthemmere ved å fjerne «bremsene» til immunsystemet, slik at det mer effektivt kan gå til angrep på kreftceller. Ulempen med dette er at immunsystemet også kan bli mindre selv-tolerant, og enklere går til angrep også på kroppens egne organer. Dette er i de fleste tilfeller håndterbart med riktig behandling, men kan i enkelte tilfeller føre til alvorlige forløp. 

I utgangspunktet er alle organsystem i kroppen utsatt for å bli angrepet når som helst under behandling (7). Imidlertid ser man bivirkninger særlig i løpet av de 6 første månedene av behandlingen (8). Bivirkninger kan likevel oppstå inntil et år etter avsluttet behandling. I noen tilfeller kan symptomene bli kroniske, til tross for avsluttet behandling. Det er foreløpig ikke kjent hvilke faktorer som predisponerer for kroniske plager (9). 

Det er forventet at ca 10% av pasienter som mottar immunterapi rettet mot PD-1/PD-L1 utvikler alvorlige bivirkninger (8) og dermatitt, tyreoiditt og kolitt er blant de som ses hyppigst. Vi vaktleger bør mistenke bivirkning av immunterapi ved brå endringer i allmenntilstand eller nyoppståtte symptomer til det motsatte er bevist. 

Alvorlighet av bivirkninger graderes etter CTCAE versjon 5.0, hvor grad 1-2 beskriver milde symptomer, grad 3 alvorlige symptomer og grad 4 livstruende symptomer (10). Pasienter med grad 3-4 bivirkninger skal legges inn for behandling, mens pasienter med milde bivirkninger kanj som regel følges og behandles hjemme. Pågående behandling med sjekkpunkthemmere må pauses til bivirkningen er tilbake til grad 1 og behandling rettet mot bivirkningen er trappet ned. Dersom pasienten har hatt bivirkning av grad 3-4 må man vurdere individuelt om behandling kan startes opp igjen. 

PARP-hemmere

Også ved bruk av PARP-hemmere bør man kjenne til spekteret av behandlingsbivirkninger. Det vanligste er at bivirkningene oppstår i løpet av de første månedene av behandlingen, og det er derfor utarbeidet algoritmer på hvordan pasientene følges etter behandlingsoppstart. Det gjennomføres rutinemessig kontroll av blodprøver (telleprøver, nyreprøver) og blodtrykk første måned(er) av behandling og ved dosejusteringer, før frekvensen av kontroller avtar. 

De vanligste bivirkningene som ses er myelosuppresjon, GI-symptomer (kvalme, oppkast, diaré, obstipasjon), fatigue, hyperkolesterolemi, forbigående forhøyede aminotransferaser og teratogenisitet. For å kartlegge og monitorere disse bivirkningen brukes samme klassifiseringssystem som for bivirkninger av immunterapi, nemlig CTCAE versjon 5.0. Det er viktig å også notere seg at PARP-hemmer Olaparib kan interagere med andre medisiner som metaboleres via samme enzym, bl.a. statiner, ­midazolam, cellegiften Paklitaksel, og immundepende medisiner som Ciklosporin og Takrolimus. 

Og hvordan er det nå man behandler bivirkninger?

Immunterapi

Akuttbehandlingen av bivirkninger under behandling med immunsjekkpunkthemmer er steroider for å raskt dempe den immunologiske responsen. For en pasient som kommer inn på vakt med grad 3-4 bivirkning anbefales f.eks. iv Dexametason eller iv Solu-Medrol de første 1-2 døgn. Videre behandling avhenger av hva slags bivirkning det er snakk om (7). Ofte kreves en multi-disiplinær tilnærming dersom det er snakk om alvorlige bivirkninger, både med tanke på utredning (f.eks. gastromedisiner for kolonoskopi) og behandling (f.eks. konferere lungelege ved respirasjonssvikt). 

PARP-hemmere

Behandling av PARP-relaterte bivirkninger er symptomatisk, eventuelt i kombinasjon med dosereduksjon eller pausert administrasjon ved mer alvorlige bivirkninger (11). Av og til vil behandlingen avsluttes grunnet uttalte, livskvalitetsbegrensende bivirkninger.

Oppsummering/konklusjon

Hvis du skal ta med deg noe fra denne artikkelen så håper jeg at du sitter igjen med at behandling med immunterapi og PARP-hemmer er en fantastisk mulighet for pasientene våre. I løpet av de siste årene har bruken økt kraftig og det forventes at denne trenden fortsetter. Vi bør alle ha en grunnleggende forståelse av hvordan behandlingen virker, og hva man skal gjøre med bivirkninger i en akuttsituasjon. 

Referanser:

1. Moore K, Colombo N, Scambia G, Kim BG, Oaknin A, Friedlander M et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med 2018;379:2495-2505. 
2. Larusso D, Xiang Y, Hasegawa K, Scambia G, Leiva M, Ramos-Elias P et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2024;404:1321-1332.
3. Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, dePont Christensen R, Novák Z, Black D et al. Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med 2023;388:2145-2158. 
4. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av gynekologisk kreft. Livmorkreft (endometriecancer) [Internett] Helsedirektoratet; 2025 [Hentet 01.03.25] Tilgjengelig fra: https://www.helsebiblioteket.no/innhold/nasjonal-faglig-retningslinje/gynekologisk-kreft-handlingsprogram#livmorkreft-endometriecancer 
5. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av gynekologisk kreft. Livmorhalskreft (cervixcancer) [Internett] Helsedirektoratet; 2023 [Hentet 01.03.25] Tilgjengelig fra: https://www.helsebiblioteket.no/innhold/nasjonal-faglig-retningslinje/gynekologisk-kreft-handlingsprogram#livmorhalskreft-cervixcancer 
6. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av gynekologisk kreft. Eggstokk-, eggleder- og bukhinnekreft (OC). [Internett] Helsedirektoratet; 2021 [Hentet 01.03.25] Tilgjengelig fra: https://www.helsebiblioteket.no/innhold/nasjonal-faglig-retningslinje/gynekologisk-kreft-handlingsprogram#eggstokk-eggleder-og-bukhinnekreft-oc 
7. Haanen J, Obeid M, Spain L, Carbonnel F, Wang Y, Robert C et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Dec;33(12):1217-1238
8. Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, Lamine F, Maillard M, Fraga M. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Sep;16(9):563-580
9. Johnson DB, Nebhan CA, Moslehi JJ, Balko JM. Immune-checkpoint inhibitors: long-term implications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Apr;19(4):254-267. 
10. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 [Internett]. U.S. Department of Health and Human Services.; 27.11.2017 [Hentet 01.03.25] Hentet fra: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf 
11. Friedlander M, Lee YC, Tew WP. Managing Adverse Effects Associated With Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitors in Ovarian Cancer: A Synthesis of Clinical Trial and Real-World Data. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023 Jun;43:e390876