Eggstokkreft 

Hvert år får om lag 500 norske kvinner eggstokkreft (epitelial ovarial, tube eller primær peritonealkreft) (1). Standardbehandlingen er en kombinasjon av kirurgi og platinum-basert kjemoterapi. Selv om tilleggsbehandling med angiogenesehemmere og PARP-hemmere gir ytterligere effekt, er prognosen fortsatt dårlig, med en 5-års overlevelse på rundt 50 % (1-3). 

Immunterapi finnes i flere former, og et av de viktigste gjennombruddene kom i 2011, da sjekkpunkthemmere viste livsforlengende effekt hos 20-40% av pasienter med malignt melanom (4). Senere er det også vist effekt ved enkelte gynekologiske kreftformer, inkludert endometriekreft og livmorhalskreft (5,6). Forventningen til immunterapi ved eggstokkreft har derfor vært høye, men kliniske resultater har hittil vært skuffende.

Under Presidential Symposium på ESMO-kongressen i Berlin i oktober 2025 presenterte Nicoletta Colombo resultater fra ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96-studien, som for første gang dokumenterte en overlevelsesgevinst med immunterapi hos pasienter med eggstokkreft (7).

Biologisk rasjonale for immunterapi ved eggstokkreft 

Respons på immunterapi er knyttet til tumorens immunogenisitet, altså hvor godt en svulst kan gjenkjennes av immunsystemet og utløse en effektiv antitumorrespons. Biomarkører som høy tumormutasjonsbyrde (TMB) og mikrosatellittinstabilitet (MSI) er assosiert med behandlingsrespons ved flere kreftformer. Ved eggstokkreft ser man imidlertid både lav TMB og mikrosatelittstabil tumor, noe som gjør at man forventer en lavere respons av sjekkpunkthemmere (8). En annen prediktiv biomarkør forekommer derimot hyppig ved eggstokkreft; PD-L1 ekspresjon (Programmed death ligand 1). Dette er et immunologisk kontrollprotein som kreftceller kan uttrykke for å hemme T-cellemedierte immunresponsen, og denne mekanismen kan utnyttes terapeutisk (9). Mange sjekkpunkthemmere virker ved å blokkere dette kontrollproteinet slik at immunsystemet kan gjenkjenne og angripe kreftceller. Den samme mekanismen forklarer også de karakteristiske autoimmune bivirkningene ved bruk av sjekkpunkthemmere. PD-L1-status vurderes vanligvis ved tumor proportion score (TPS) eller combined positive score (CPS), hvor CPS er mest brukt i gynekologisk onkologi (10). 

Videre har eggstokkreft ofte høy tetthet av tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL), noe som indikerer en viss immunaktivering (T-cellerespons) i tumor, og funnet er assosiert med bedre progresjonsfri og total overlevelse (11). Kombinasjonen av PD-L1-ekspresjon, høy tetthet av TILs og et potensielt påvirkbart immunologisk mikromiljø har bidratt til forventninger til immunterapi ved eggstokkreft, til tross for et begrenset biomarkørgrunnlag.

Presentasjon av studien 

ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96-studien var en randomisert, dobbeltblind, placebo-kontrollert fase III studie som inkluderte pasienter med platinum-resistent residiv av epitelial eggstokkreft. Deltakerne hadde mottatt inntil to tidligere linjer med kjemoterapi. Studiens primære endepunkt var progresjonsfri overlevelse (PFS), mens totaloverlevelse (OS) var det viktigste sekundære endepunktet. 

Totalt 643 kvinner ble inkludert. Viktige stratifiseringsfaktorer var tilleggsbehandling med bevacizumab (ja eller nei), geografi (USA, Europa eller annet) og nivået av PD-L1-uttrykk. I denne studien ble dette vurdert med combined positive score (CPS). Deltagerne måtte ha radiologisk progresjon innen 6 måneder etter siste kur med karboplatin-basert kjemoterapi og ECOG status 0-1. De inkluderte ble randomisert 1:1 til enten pembrolizumab (PD‑L1 -hemmer), 400 mg intravenøst hver 6. uke eller placebo. Begge behandlingene ble gitt i kombinasjon med ukentlig paklitaksel (80 mg/m² på dag 1, 8 og 15 i hver 3-ukers syklus) med eller uten bevacizumab (10 mg/kg hver 2. uke). Behandlingen ble gitt fram til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. 

Dataene er foreløpig kun presentert i Annals of Oncology som abstrakt (7).

Resultater 

Totalt ble 322 kvinner randomisert til pembrolizumab og 321 til placebo. Median alder var 62 år i pembrolizumab-armen og 61 år i placebo-armen. Omtrent 41% hadde PD-L1 CPS fra 1-10 og rundt 31% hadde PD-L1 CPS > 10. Totalt hadde altså over 70% en positiv PD-L1 CPS score. 46% av pasientene hadde tidligere mottatt bevacizumab, og 35% hadde tidligere fått behandling med PARP-hemmer. Totalt mottok 73% av pasientene i studien bevacizumab sammen med paklitaksel. 

Første interim-analyse ble utført etter en median oppfølgingstid på 15,6 månder. Den viste en statistisk signifikant forbedring i PFS i pembrolizumab-armen, både i PD-L1 CPS ≥1-populasjonen (8,3 vs. 7,2 måneder; HR 0,72 [95 % KI, 0,58–0,89]; p=0,0014) og i den totale studiepopulasjonen (8,3 vs. 6,4 måneder; HR 0,70 [0,58–0,84]; p<0,0001). 

Ved andre interim-analyse, etter en median oppfølgingstid på 26,6 måneder, var PFS tallene ganske sammenfallende med analysene for interimanalyse 1. For PD-L1 CPS ≥1-populasjonen 8,3 vs 7,2 mnd (HR 0,75 [95 % KI, 0,61–0,91], og i den totale studiepopulasjonen (8,3 vs 6,3 mnd; HR 0,73 [95 % KI, 0,62–0,86]. Ved andre interim-analyse var OS signifikant forbedret i PD-L1 CPS ≥1-populasjonen (18,2 vs. 14,0 måneder; HR 0,76 [0,61–0,94]; p=0,0053). Det ble samtidig observert en gunstig trend i den totale populasjonen (17,7 vs. 14,0 måneder; HR 0,81 [0,68–0,97]; p=0,0114). 

Behandlingsrelaterte bivirkninger av grad ≥3 forekom hos 67,5% av pasientene i pembrolizumab-armen og hos 55,3 % i placebo-armen.

"Resultatene representerer et gjennombrudd innen et felt der over ti år med kliniske studier har vist begrenset nytte."

Diskusjon 

ENGOT‑ov65/KEYNOTE‑B96 er den første studien som dokumenterer en statistisk signifikant overlevelsesgevinst av immunterapi ved platinum-resistent, residiverende eggstokkreft. Dette representerer et gjennombrudd innen et felt der over ti år med kliniske studier har vist begrenset nytte. Mer enn 10 000 pasienter har deltatt i studier som har undersøkt effekten av immunsjekkpunkthemmere uten at dette har endret behandlingsbehandlingspraksis (12-18). En nylig publisert fase II‑studie viste klinisk nytte ved klarcellet eggstokkreft, mens dokumentasjonen i øvrige histologiske subtyper er sparsom (19). 

Til tross for et tilsynelatende gunstig immunologisk utgangspunkt har immunterapi som monoterapi hatt begrenset effekt ved eggstokkreft. Dette skyldes blant annet betydelig tumorheterogenitet og komplekse resistensmekanismer i tumorens mikromiljø (20). Molekylære undergrupper, særlig BRCA-muterte og HRD-positive tumorer, har vært antatt å respondere bedre på grunn av høyere immunologisk aktivitet, men kliniske studier viser at verken BRCA-status eller HRD-profil predikerer respons på immunterapi i denne sykdomsgruppen (21). 

Et sentralt spørsmål er hvorfor denne studien demonstrerte positive resultater, mens en rekke tidligere studier har vist negative funn. En mulig forklaring er kombinasjonen med ukentlig paklitaksel, slik som også vist i AGO-OVAR 2.29/ENGOT-ov34 studien. Selv om denne studien samlet sett var negativ, oppnådde undergruppen som ble behandlet med ukentlig paklitaksel i kombinasjon med sjekkpunkthemmeren atezolizumab bedre PFS (22). Disse resultatene støtter hypotesen om at metronomisk kjemoterapi, hyppig administrert som lavdosebehandling, kan modulere tumorens mikromiljø ved å øke antigenpresentasjon, redusere immunsuppresjon og fremme T-celleinfiltrasjon (23). 

I tillegg kan bevacizumab bidra ved å normalisere tumorvaskulatur, bedre oksygenering og øke infiltrasjon av immunceller til tumor, noe som ble demonstert allerede i AURELIA-studien, spesielt i kombinasjon med paklitaksel (24, 25). Samlet kan slike mekanismer bidra til å forsterke effekten av sjekkpunkthemmere som pembrolizumab og gi en mer effektiv antitumorrespons. Resultatene fra ENGOT‑OV65/KEYNOTE‑B96 underbygges ytterligere av en senere publisert fase II‑studie som også viser klinisk aktivitet av pembrolizumab i kombinasjon med ukentlig paklitaksel ved platinumresistent epitelial eggstokkreft (26). 

I ENGOT OV65/KEYNOTE B96-studien ble det rapportert en høy forekomst av PD-L1-positive svulster. PD-L1-positivitet ble påvist hos 70 % av de HRD-positive svulstene, og 53 % av de HRD-negative svulstene. Til sammenligning viste PAOLA‑studien, som primært undersøkte effekten av PARP‑hemmer med eller uten bevacizumab, lavere forekomst av PD‑L1‑uttrykk i tilsvarende grupper (27). PAOLA dokumenterte også at PD‑L1‑status var uavhengig av biopsisted og tidspunkt for prøvetaking, og at positiv PD‑L1 CPS‑score var assosiert med bedre totaloverlevelse, uavhengig av kirurgi, resttumorstatus, behandlingsarm, FIGO‑stadium og HRD‑status.

Tolkningen av den kliniske relevansen av funnene fra ENGOT‑ov65/KEYNOTE‑B96‑studien må de vurderes i lys av pasientpopulasjonen som er inkludert, kvinner med platinum-resistent eggstokkreft. Denne gruppen karakteriseres av progresjon under eller kort tid etter platinumbasert behandling, dårlig prognose og få behandlingsalternativer. I dagens praksis tilbys disse pasientene oftest ukentlig paklitaksel med eller uten bevacizumab, basert på AURELIA‑studien som ble publisert for over 10 år siden (26), eller monoterapi med gemcitabin, liposomal doksorubicin eller topotekan.

I ENGOT‑OV65/KEYNOTE‑B96 hadde en stor andel av pasientene et svært kort platinumfritt intervall, et kjent negativt prognostisk tegn. Hele 40,2 % i pembrolizumab‑armen og 50,5 % i placeboarmen hadde tilbakefall innen tre måneder. Interessant nok tyder resultatene på at nettopp denne mest behandlingsrefraktære subgruppen kan ha en relativt stor tilleggsgevinst av sjekkpunkthemmer. 

De senere årene har flere studier vist lovende effekt av andre legemidler ved platinumresistent eggstokkreft. Dette inkluderer antistoff-legemiddel-konjugater (ADC) som mirvetuximab soravtansine (MIRASOL-studien) (28) og trastuzumab deruxtekan (DESTINY-PanTumor02 studien) (29), samt ‑ ROSELLA- studien, der relakoriant i kombinasjon med nab‑paklitaksel gav klinisk relevant effekt på overlevelse (30). 

ENGOT‑ov65/KEYNOTE‑B96 føyer seg dermed inn i rekken av nyere studier som dokumenter klinisk meningsfull effekt hos nettopp denne pasientgruppen. Ingen av disse regimene er enda godkjent i Norge, og foreløpig er det kun Mirvetuximab soravtansine som er under behandling i Nye metoder. Først når det foreligger regulatoriske godkjenninger og klinisk erfaring er tilstrekkelig etablert, vil det være mulig å utvikle robuste, biomarkørstyrte algoritmer for behandlingsseleksjon, primært innenfor rammen av kliniske studier. Parallelt pågår også en rekke nye studier, noe som understreker betydningen av presis pasientseleksjon og individualisert behandling i fremtiden. 

Konklusjon 

ENGOT‑ov65/KEYNOTE‑B96‑studien viser at pembrolizumab i kombinasjon med paklitaksel gav en statistisk signifikant overlevelsesgevinst, med en median totaloverlevelse på 18,2 måneder i pembrolizumab-armen versus 14 måneder i placeboarmen. Studien er foreløpig kun publisert som et abstrakt, og flere viktige spørsmål, blant annet om effekten varierer mellom histologiske subgrupper, vil forhåpentligvis besvares når hele manuskriptet publiseres.